Марихуана. О лекарственных взаимодействиях

В последние годы во многих странах появляются законы, которые в той или иной форме легализуют потребление марихуаны, в частности, в США она в настоящее время доступна в двадцати шести штатах и в Округе Колумбия. 

При этом фактическое потребление марихуаны как с медицинскими, так и с рекреационными целями распространено достаточно широко независимо от ее юридического статуса. С учетом увеличения доступности марихуаны, а также произошедшего в последнее время увеличения содержания ее активного компонента в потребляемых продуктах, как медикам, так и потребителям марихуаны важно знать о возможных лекарственных взаимодействиях с ее участием. 

На сайте Medscape было опубликована статья профессора фармацевтической практики Сарой Т. Мелтон из Государственного университета Восточного Теннесси, посвященная этой проблеме.

Основным психоактивным каннабиноидом в составе марихуаны является тетрагидроканнабинол (ТГК). В марихуане также в больших количествах содержится каннабидиол (КБД), который не обладает психоактивными свойствами; напротив, он является антагонистом каннабиноидных рецепторов и, по-видимому, блокирует часть эффектов ТГК. Каннабинол (КБН) представляет собой относительно слабый психоактивный каннабиноид, который в очень небольших количествах присутствует в растительном сырье марихуаны, но при этом он является одним из основных метаболитов ТГК. На самом деле в конопле содержится еще более 50 других каннабиноидов, однако разрешенные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) синтетические препараты (например, дронабинол и набилон) содержат только ТГК без примесей КБД. Фармакологическое действие этих препаратов может отличаться от продуктов на основе натуральной конопли. 

В настоящее время мы располагаем очень незначительным объемом данных относительно возможных лекарственных взаимодействий, ассоциирующихся с потреблением марихуаны; однако, исходя из наших знаний о метаболизме основных содержащихся в ней каннабиноидов, мы можем теоретически предполагать возможность еще не изученных взаимодействий.

Ферменты цитохрома P450 (CYP450) отвечают за метаболическую трансформацию большинства попадающих в человеческий организм химических соединений и лекарственных препаратов. У человека насчитывается приблизительно 60 генов, кодирующих CYP. Ферменты CYP450 присутствуют, главным образом, в клетках печени, где и происходит метаболизм лекарственных препаратов. 

Поступающие в организм химические вещества и лекарства могут быть субстратами, ингибиторами или индукторами ферментов CYP450. Субстраты – это те вещества, которые метаболизируются данным ферментом. Ингибиторы снижают активность фермента и не дают ему метаболизировать свои субстраты, увеличивая, таким образом, концентрации субстратов и выраженность, а также длительность их эффектов. Наоборот, индукторы повышают активность фермента, усиливая метаболизм его субстратов и снижая их концентрации и эффекты. 

Известно, что компоненты марихуаны оказывают влияние на ферменты CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19.

Считается, что регулярное курение марихуаны вызывает индукцию фермента CYP1A2, что может приводить к снижению сывороточных концентраций субстратов 1A2. В одном исследовании было показано, что у людей, которые выкуривают более 2 сигарет с марихуаной в неделю, клиренс теофиллина увеличивается на 48%. Можно ожидать, что марихуана будет оказывать аналогичное действие и на другие субстраты 1A2, к которым относятся аминофиллин, кофеин, клозапин, дулоксетин, эстрадиол и другие эстрогены, флютамид, флювоксамин, фроватриптан, лидокаин, мелатонин, мексилетин, миртазапин, оланзапин, пропранолол, рамелтеон, разагилин, ропинирол, тизанидин, триамтерен и золмитриптан. 

Фермент CYP3A4 участвует в метаболизме и ТГК, и КБД. Поэтому ингибиторы 3A4 могут увеличивать сывороточные концентрации обоих этих каннабиноидов, а индукторы 3A4 могут снижать их сывороточные концентрации. В одном исследовании, которое было проведено в Великобритании, было показано, что индуктор 3A4 рифампин снижает концентрации ТГК на 40%, а КБД – на 20%.  В том же исследовании было обнаружено, что ингибитор 3A4 кетоконазол увеличивает концентрацию ТГК на 20%. Можно предполагать, что другие ингибиторы или индукторы CYP3A4 будут обладать сходными эффектами.

К сильным индукторам 3A4 относятся карбамазепин, энзалутамид, фосфенитоин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампин, рифапентин и зверобой продырявленный.

Среди сильных ингибиторов 3A4 можно назвать кларитромицин, дарунавир, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мифепристон, нефазодон, нелфинавир, омбитасвир, паритапревир, ритонавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил, вориконазол.

CYP2C9 – это еще один фермент помимо CYP3A4, о котором также известно, что он участвует в метаболизме ТГК. В одном исследовании с участием пациентов с известной низкой активностью 2C9 концентрации ТГК были в три раза выше, чем у лиц с нормальной функцией этого фермента. Хотя на данный момент не проводилось исследований, которые специально бы рассматривали воздействие ингибиторов и индукторов 2C9 на концентрации ТГК, можно ожидать, что их эффекты будут аналогичны наблюдаемым на фоне ингибиторов и индукторов CYP3A4.

К сильным индукторам 2C9 относятся барбитураты, карбамазепин, фенитоин, рифабутин, рифампин, рифапентин и зверобой продырявленный. 

Сильными ингибиторами 2C9 являются амиодарон, циметидин, клопидогрел, делавирдин, дисульфирам, флуконазол, фторурацил, гемфиброзил, метронидазол, фенитоин, сульфадиазин, сульфаметоксазол, толбутамид, вальпроевая кислота, вориконазол.

Еще одним ферментом, который отвечает за метаболизм КБД в дополнение к CYP3A4, является CYP2C19. В одном исследовании было показано, что омепразол (ингибитор 2C19) не увеличивает сывороточные концентрации КБД. Даже с учетом этого неожиданного результата будет разумно предполагать, что ингибиторы и индукторы 2C19 оказывают примерно такое же воздействие на концентрации КБД, как и ингибиторы и индукторы 3A4, во всяком случае, до тех пор, пока по мере появления новых исследований наше понимание этого вопроса не улучшится.

В число сильных индукторов 2C19 входят барбитураты, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампин, рифапентин и зверобой продырявленный.

К сильным ингибиторам 2C19 относятся хлорамфеникол, циметидин, клопидогрел, делавирдин, эфавиренц, эзомепразол, фелбамат, флюконазол, флуоксетин, флювоксамин, изониазид, модафинил, омепразол, окскарбазепин, тиклопидин, воликоназол. 

Существуют убедительные доказательства того, что ТГК могут усиливать седативные, психомоторные, дыхательные и другие эффекты препаратов, которые вызывают угнетение ЦНС и алкоголя.

Известно, что каннабиноиды вызывают тахикардию. Было опубликовано несколько фармакопейных статей и клинических исследований, указывающих, что одновременное применение марихуаны с антихолинергическими препаратами, кокаином и симпатомиметическими средствами может еще больше усиливать способность каннабиноидов вызывать тахикардию и повышение артериального давления. 

Известно не менее двух описаний клинических случаев одновременного применения дисульфирама и марихуаны, и не менее одного случая приема флуоксетина пациентом, который также употреблял марихуану, и эти случаи указывают на возможность лекарственного взаимодействия, проявляющегося симптомами гипомании. Предупредительная информация об этом возможном взаимодействии и потенциальном риске также была включена в инструкцию по применению набилона и дронабинола. 

Известен один опубликованный клинический случай возникновения лекарственного взаимодействия у пациента на варфарине, который также регулярно курил табак и марихуану. У пациента были многочисленные сопутствующие заболевания, в результате чего он принимал еще не менее 10 других препаратов. У пациента было отмечено не менее двух эпизодов повышения международного нормализованного отношения (МНО) до значений более 10, что сопровождалось эпизодами кровотечений. При этом единственным изменением в его образе жизни и схеме лечения в обоих случаях было увеличение частоты и интенсивности курения марихуаны. Пациентам, которые принимают варфарин и одновременно употребляют марихуану, необходим тщательный мониторинг МНО с целью обнаружения возможных взаимодействий.

Недавно было проведено открытое исследование безопасности, в котором у 81 пациента с рефрактерной эпилепсией (39 взрослых, 42 ребенка) изучались сывороточные концентрации 19 различных АЭП с целью выявления лекарственных взаимодействий между КБД и АЭП. По мере увеличения доз КБД исследователи обнаружили и у детей, и у взрослых пациентов рост сывороточных уровней топирамата (P<0,01), руфинамида (P<0,01) и десметилклобазама (P<0,01) и, наоборот, снижение концентраций клобазама (P<0,01). У взрослых пациентов на фоне увеличения дозы КБД также наблюдалось достоверное увеличение сывороточных уровней зонисамида (P=0,02) и эсликарбазепина (P=0,04). Больше никаких лекарственных взаимодействий с изучавшимися 19 АЭП обнаружено не было. Авторы рекомендуют мониторинг сывороточных уровней АЭП у пациентов, которые получают КБД, поскольку обнаруженные межлекарственные взаимодействия могут становиться причиной нежелательных явлений или лабораторных отклонений. 

Профессор Мелтон делает вывод о том, что употребляющих марихуану пациентам нужно информировать о необходимости избегать приема препаратов, которые обладают известным влиянием на ферменты цитохрома CYP450. 

В тех случаях, когда эти препараты действительно нужны, а пациент, скорее всего, будет продолжать потреблять марихуану, необходим пристальный мониторинг на предмет возможных лекарственных взаимодействий.

Что касается значимости интенсивности воздействия марихуаны, можно предполагать, что выкуривание более двух сигарет с марихуаной в неделю уже может увеличить риск лекарственных взаимодействий с ее участием. На данный момент в США не существует общенациональных данных об объемах потребления продуктов марихуаны. Тем не менее, известно, что в штате Вашингтон, где ее применение разрешено, средний пользователь выкуривает примерно две-три таких сигареты в неделю. По мере легализации марихуаны в других регионах и, соответственно, увеличения частоты ее употребления медицинским работникам необходимо увеличить настороженность в отношении ее возможных взаимодействий с лекарствами.

Источник.