Реклама
Реклама
Реклама

Марихуана. О лекарственных взаимодействиях

В последние годы во многих странах появляются законы, которые в той или иной форме легализуют потребление марихуаны, в частности, в США она в настоящее время доступна в двадцати шести штатах и в Округе Колумбия. 

При этом фактическое потребление марихуаны как с медицинскими, так и с рекреационными целями распространено достаточно широко независимо от ее юридического статуса. С учетом увеличения доступности марихуаны, а также произошедшего в последнее время увеличения содержания ее активного компонента в потребляемых продуктах, как медикам, так и потребителям марихуаны важно знать о возможных лекарственных взаимодействиях с ее участием. 

На сайте Medscape было опубликована статья профессора фармацевтической практики Сарой Т. Мелтон из Государственного университета Восточного Теннесси, посвященная этой проблеме.

Основным психоактивным каннабиноидом в составе марихуаны является тетрагидроканнабинол (ТГК). В марихуане также в больших количествах содержится каннабидиол (КБД), который не обладает психоактивными свойствами; напротив, он является антагонистом каннабиноидных рецепторов и, по-видимому, блокирует часть эффектов ТГК. Каннабинол (КБН) представляет собой относительно слабый психоактивный каннабиноид, который в очень небольших количествах присутствует в растительном сырье марихуаны, но при этом он является одним из основных метаболитов ТГК. На самом деле в конопле содержится еще более 50 других каннабиноидов, однако разрешенные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) синтетические препараты (например, дронабинол и набилон) содержат только ТГК без примесей КБД. Фармакологическое действие этих препаратов может отличаться от продуктов на основе натуральной конопли. 

В настоящее время мы располагаем очень незначительным объемом данных относительно возможных лекарственных взаимодействий, ассоциирующихся с потреблением марихуаны; однако, исходя из наших знаний о метаболизме основных содержащихся в ней каннабиноидов, мы можем теоретически предполагать возможность еще не изученных взаимодействий.


Марихуана и цитохром P450 (CYP450)


Ферменты цитохрома P450 (CYP450) отвечают за метаболическую трансформацию большинства попадающих в человеческий организм химических соединений и лекарственных препаратов. У человека насчитывается приблизительно 60 генов, кодирующих CYP. Ферменты CYP450 присутствуют, главным образом, в клетках печени, где и происходит метаболизм лекарственных препаратов. 

Поступающие в организм химические вещества и лекарства могут быть субстратами, ингибиторами или индукторами ферментов CYP450. Субстраты – это те вещества, которые метаболизируются данным ферментом. Ингибиторы снижают активность фермента и не дают ему метаболизировать свои субстраты, увеличивая, таким образом, концентрации субстратов и выраженность, а также длительность их эффектов. Наоборот, индукторы повышают активность фермента, усиливая метаболизм его субстратов и снижая их концентрации и эффекты. 

Известно, что компоненты марихуаны оказывают влияние на ферменты CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19.


Марихуана и цитохром 1A2 (CYP1A2)


Считается, что регулярное курение марихуаны вызывает индукцию фермента CYP1A2, что может приводить к снижению сывороточных концентраций субстратов 1A2. В одном исследовании было показано, что у людей, которые выкуривают более 2 сигарет с марихуаной в неделю, клиренс теофиллина увеличивается на 48%. Можно ожидать, что марихуана будет оказывать аналогичное действие и на другие субстраты 1A2, к которым относятся аминофиллин, кофеин, клозапин, дулоксетин, эстрадиол и другие эстрогены, флютамид, флювоксамин, фроватриптан, лидокаин, мелатонин, мексилетин, миртазапин, оланзапин, пропранолол, рамелтеон, разагилин, ропинирол, тизанидин, триамтерен и золмитриптан


Марихуана и цитохром 3А4 (CYP3A4)


Фермент CYP3A4 участвует в метаболизме и ТГК, и КБД. Поэтому ингибиторы 3A4 могут увеличивать сывороточные концентрации обоих этих каннабиноидов, а индукторы 3A4 могут снижать их сывороточные концентрации. В одном исследовании, которое было проведено в Великобритании, было показано, что индуктор 3A4 рифампин снижает концентрации ТГК на 40%, а КБД – на 20%.  В том же исследовании было обнаружено, что ингибитор 3A4 кетоконазол увеличивает концентрацию ТГК на 20%. Можно предполагать, что другие ингибиторы или индукторы CYP3A4 будут обладать сходными эффектами.

К сильным индукторам 3A4 относятся карбамазепин, энзалутамид, фосфенитоин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампин, рифапентин и зверобой продырявленный.

Среди сильных ингибиторов 3A4 можно назвать кларитромицин, дарунавир, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мифепристон, нефазодон, нелфинавир, омбитасвир, паритапревир, ритонавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил, вориконазол.


Марихуана и цитохром 2С9 (CYP2C9)


CYP2C9 – это еще один фермент помимо CYP3A4, о котором также известно, что он участвует в метаболизме ТГК. В одном исследовании с участием пациентов с известной низкой активностью 2C9 концентрации ТГК были в три раза выше, чем у лиц с нормальной функцией этого фермента. Хотя на данный момент не проводилось исследований, которые специально бы рассматривали воздействие ингибиторов и индукторов 2C9 на концентрации ТГК, можно ожидать, что их эффекты будут аналогичны наблюдаемым на фоне ингибиторов и индукторов CYP3A4.

К сильным индукторам 2C9 относятся барбитураты, карбамазепин, фенитоин, рифабутин, рифампин, рифапентин и зверобой продырявленный. 

Сильными ингибиторами 2C9 являются амиодарон, циметидин, клопидогрел, делавирдин, дисульфирам, флуконазол, фторурацил, гемфиброзил, метронидазол, фенитоин, сульфадиазин, сульфаметоксазол, толбутамид, вальпроевая кислота, вориконазол.


Марихуана и цитохром 2С19 (CYP2C19)


Еще одним ферментом, который отвечает за метаболизм КБД в дополнение к CYP3A4, является CYP2C19. В одном исследовании было показано, что омепразол (ингибитор 2C19) не увеличивает сывороточные концентрации КБД. Даже с учетом этого неожиданного результата будет разумно предполагать, что ингибиторы и индукторы 2C19 оказывают примерно такое же воздействие на концентрации КБД, как и ингибиторы и индукторы 3A4, во всяком случае, до тех пор, пока по мере появления новых исследований наше понимание этого вопроса не улучшится.

В число сильных индукторов 2C19 входят барбитураты, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампин, рифапентин и зверобой продырявленный.

К сильным ингибиторам 2C19 относятся хлорамфеникол, циметидин, клопидогрел, делавирдин, эфавиренц, эзомепразол, фелбамат, флюконазол, флуоксетин, флювоксамин, изониазид, модафинил, омепразол, окскарбазепин, тиклопидин, воликоназол. 


Прочие варианты потенциальных лекарственных взаимодействий с марихуаной


Средства, вызывающие угнетение ЦНС 


Существуют убедительные доказательства того, что ТГК могут усиливать седативные, психомоторные, дыхательные и другие эффекты препаратов, которые вызывают угнетение ЦНС и алкоголя.


Антихолинергические препараты, кокаин и симпатомиметики


Известно, что каннабиноиды вызывают тахикардию. Было опубликовано несколько фармакопейных статей и клинических исследований, указывающих, что одновременное применение марихуаны с антихолинергическими препаратами, кокаином и симпатомиметическими средствами может еще больше усиливать способность каннабиноидов вызывать тахикардию и повышение артериального давления


Дисульфирам и флуоксетин


Известно не менее двух описаний клинических случаев одновременного применения дисульфирама и марихуаны, и не менее одного случая приема флуоксетина пациентом, который также употреблял марихуану, и эти случаи указывают на возможность лекарственного взаимодействия, проявляющегося симптомами гипомании. Предупредительная информация об этом возможном взаимодействии и потенциальном риске также была включена в инструкцию по применению набилона и дронабинола


Варфарин и марихуана


Известен один опубликованный клинический случай возникновения лекарственного взаимодействия у пациента на варфарине, который также регулярно курил табак и марихуану. У пациента были многочисленные сопутствующие заболевания, в результате чего он принимал еще не менее 10 других препаратов. У пациента было отмечено не менее двух эпизодов повышения международного нормализованного отношения (МНО) до значений более 10, что сопровождалось эпизодами кровотечений. При этом единственным изменением в его образе жизни и схеме лечения в обоих случаях было увеличение частоты и интенсивности курения марихуаны. Пациентам, которые принимают варфарин и одновременно употребляют марихуану, необходим тщательный мониторинг МНО с целью обнаружения возможных взаимодействий.


Антиэпилептические препараты (АЭП)


Недавно было проведено открытое исследование безопасности, в котором у 81 пациента с рефрактерной эпилепсией (39 взрослых, 42 ребенка) изучались сывороточные концентрации 19 различных АЭП с целью выявления лекарственных взаимодействий между КБД и АЭП. По мере увеличения доз КБД исследователи обнаружили и у детей, и у взрослых пациентов рост сывороточных уровней топирамата (P<0,01), руфинамида (P<0,01) и десметилклобазама (P<0,01) и, наоборот, снижение концентраций клобазама (P<0,01). У взрослых пациентов на фоне увеличения дозы КБД также наблюдалось достоверное увеличение сывороточных уровней зонисамида (P=0,02) и эсликарбазепина (P=0,04). Больше никаких лекарственных взаимодействий с изучавшимися 19 АЭП обнаружено не было. Авторы рекомендуют мониторинг сывороточных уровней АЭП у пациентов, которые получают КБД, поскольку обнаруженные межлекарственные взаимодействия могут становиться причиной нежелательных явлений или лабораторных отклонений. 

Профессор Мелтон делает вывод о том, что употребляющих марихуану пациентам нужно информировать о необходимости избегать приема препаратов, которые обладают известным влиянием на ферменты цитохрома CYP450. 

В тех случаях, когда эти препараты действительно нужны, а пациент, скорее всего, будет продолжать потреблять марихуану, необходим пристальный мониторинг на предмет возможных лекарственных взаимодействий.

Что касается значимости интенсивности воздействия марихуаны, можно предполагать, что выкуривание более двух сигарет с марихуаной в неделю уже может увеличить риск лекарственных взаимодействий с ее участием. На данный момент в США не существует общенациональных данных об объемах потребления продуктов марихуаны. Тем не менее, известно, что в штате Вашингтон, где ее применение разрешено, средний пользователь выкуривает примерно две-три таких сигареты в неделю. По мере легализации марихуаны в других регионах и, соответственно, увеличения частоты ее употребления медицинским работникам необходимо увеличить настороженность в отношении ее возможных взаимодействий с лекарствами.

ВЕРНУТЬСЯ К СПИСКУ СТАТЕЙ
ИЗМЕНЕНО: 29.04.2021 ПРОСМОТРЕЛИ: 21412
Реклама
Реклама
Реклама
Развернуть блок