Младенческие гемангиомы

Номенклатура гемангиом

• Инфантильная гемангиома (младенческая гемангиома) — это сосудистое новообразование, характеризующееся патологической пролиферацией эндотелиальных клеток с нарушением нормальной сосудистой архитектуры. В отличие от инфантильных гемангиом, сосудистые мальформации — это структурные аномалии и врожденные пороки сосудистого морфогенеза. К последним относятся капиллярные мальформации (винные пятна), венозные мальформации, лимфатические мальформации (ранее известные как лимфангиомы или кистозные гигромы) и артериовенозные мальформации. 

• Врожденные гемангиомы имеют иную биологию и ведут себя иначе, чем инфантильные гемангиомы. К рождению они полностью сформированы и делятся на два вида: врожденные гемангиомы с быстрой инволюцией и врожденные гемангиомы, не подвергающиеся инволюции. 

• Пиогенная гранулема (или лобулярная капиллярная гемангиома) представляет собой реактивную пролиферацию сосудов. Хотя ее относят к сосудистым новообразованиям и часто принимают за ИГ, пиогенная гранулема имеет совсем другой патогенез и клиническую картину. 

• “Кавернозные гемангиомы” как правило на самом деле представляют собой просто глубокие ИГ или венозные мальформации. 

• Коагулопатии потребления (феномен Казабаха—Мерритта) при ИГ не развиваются, но характерны для других сосудистых новообразований (капошиподобной гемангиоэндотелиомы и мутовчатой ангиомы). 

Эпидемиология младенческих гемангиом

Инфантильная гемангиома встречаются примерно у 5% новорожденных, у девочек заболеваемость в 1,4—3 раза выше, чем у мальчиков.

К факторам риска ИГ относятся:

• белая раса
• недоношенность
• низкий вес при рождении
• возраст матери
• многоплодная беременность
• предлежание плаценты
• преэклампсия

Кроме того, риск может повышаться при внутриутробной диагностике (амниоцентез и биопсия хориона), приеме препаратов по поводу бесплодия и эритропоэтина, тазовое предлежание и первородство.

Патогенез и гистопатология младенческих гемангиом

Патогенез инфантильных гемангиом остается не до конца понятным. Развитию младенческих гемангиом способствуют как внутренние (ангиогенные) факторы так и внешние (тканевая гипоксия, нарушения эмбриогенеза).

Эндотелиальные стволовые клетки могут давать начало ИГ за счет клональной экспансии, что приводит в ангиогенезу. Вместе с тем, эти опухоли могут развиваться и из фетальных стволовых клеток, попадающих при повреждении плаценты во время беременности или родов.

Наиболее согласованная теория заключается в том, что инфантильные гемангиомы возникает в результате аберрантной пролиферации и дифференцировки плюрипотентной стволовой клетки, мигрирующей в места, где имеются благоприятные условия для роста плацентоподобной ткани.

Пролиферирующие ИГ гистологически представляют собой четко очерченные разделенные на дольки конгломераты капилляров, выстланных округлыми эндотелиальными клетками, часто дренирующиеся расширенными венами. ИГ, подвергшиеся инволюции, состоят из фиброзно-жировой стромы с остаточными тенями сосудов, тучных клеток и телец апоптоза.

Иммуногистохимическое окрашивание инфантильных гемангиом дает положительные результаты на транспортный белок глюкозы 1 (GLUT1), CD31, CD34, антиген, родственный VIII фактору и другие. GLUT1 — наиболее используемый и информативный маркер в диагностике ИГ.

Клиническая картина 

Инфантильные гемангиомы обычно появляются в возрасте до 4 недель и прекращают расти к 5 месяцам, хотя пролиферация может продолжаться до 12 мес. Глубокие ИГ появляются позже и растут дольше. Инволюция начинается обычно в возрасте 6—12 месяцев и осуществляется в основном до 4 лет. По мере инволюции гемангиомы уплощается, уменьшается и бледнеет.

Более 70% гемангиом оставляют после себя изменения на коже: телеангиэктазии, фиброзно-жировую ткань, избыточную кожу, атрофию, нарушение пигментации или рубец (особенно после изъязвления).

Развитию ИГ может предшествовать побледнение кожи или появление телеангиэктатической эритемы.

В пролиферативной фазе ИГ классифицируются по глубине:

• Поверхностная гемангиома (A): красная поверхность, подкожный компонент не определяется. 
• Глубокая гемангиома (B): поверхность синеватая, опухоль находится под поверхностью кожи. 
• Смешанная гемангиома (C): имеются компоненты поверхностной и глубокой ИГ. 

Абортивная гемангиома (с остановившимся или минимальным ростом) представляет собой участок телеангиэктазии, который может не пролиферировать.

Фото: абортивная гемангиома.

В зависимости от анатомической конфигурации ИГ классифицируют следующим образом:

• Локализованные (очаговые) гемангиомы: очерченные образования, исходящие из одной точки. 
• Сегментарные гемангиомы: более крупные образования, обычно имеющие вид бляшки, покрывающие область, соответствующую нейроэктодермальной плакоде. 
• Инфантильные гемангиомы неопределенной анатомии: образования, которые не удается четко охарактеризовать как очаговые или сегментарные. 
• Многоочаговые гемангиомы: очаговые образования в двух и более областях; при 5 и более образования следует заподозрить печеночную гемангиому. 
• Сегментарные гемангиомы могут сочетаться с внекожными проявлениями. 

Фото: сегментарная гемангиома.

Небольшая часть детей с инфантильными гемангиомами имеют сопутствующие врожденные аномалии, так называемые клинические ассоциации. К ним относятся: 

Синдром PHACE: врожденная васкулопатия, с дефектами задней черепной ямки (Posterior fossa defects), гемангиомами (Hemangiomas), патологией артерий головного мозга (cerebrovascular Arterial anomalies), сердечно-сосудистыми пороками (Cardiovascular anomalies), включая коарктацию аорты, и патологию глаза (Eye anomalies). При синдроме PHACE обычно бывают большие и сегментарные ИГ, чаще всего расположенные на лице, волосистой части головы и шее.

Синдром LUMBAR: гемангиомы нижней половины тела (Lower body IH) и другие кожные дефекты, аномалии мочеполовых органов (Urogenital anomalies), изъязвления (Ulceration), миелопатия (Myelopathy), костные деформации (Bony deformities), пороки аноректальной области (Anorectal malformations), пороки развития артерий (Arterial anomalies) и почек (Renal anomalies). ИГ при синдроме LUMBAR обычно сегментарные и располагаются в пояснично-крестцовой или аногенитальной области. LUMBAR иногда описывают другими аббревиатурами, например “SACRAL” или “PELVIS”. Иногда его рассматривают как аналог синдрома PHACE, но с поражением нижней половины тела.

Осложнения младенческих гемангиом

Меньшинство гемангиом (до 24% среди тех, кого направляют к детским дерматологам) чреваты осложнениями, угрожающими функции или жизни.

• Изъязвление: это самое частое осложнение, возникающее по данным одного наблюдения в 16% случаев; к факторам риска относится большой размер, сегментарные гемангиомы, расположение на голове, шее, около рта, в промежности и перианально. 

• Кровотечение. 
• Нарушения зрения: связано с птозом, амблиопией, астигматизмом. 
• Нарушения питания: при младенческих гемангиомах на губах, в ротоглотке. 
• Нарушения слуха. 
• Сердечная недостаточность: развивается при больших гемангиомах вследствие артериовенозного шунтирования. 
• Обструкция дыхательных путей: риск ИГ в дыхательных путях повышается при ИГ в “зоне бороды”. 
• Гипотиреоз: может развиваться при диффузной печеночной ИГ, связан с избыточной продукцией иодотирониндеиодиназы 3 типа. 

 
Сегментарные ИГ осложняются намного чаще локализованных, в основном за счет изъязвления.

Лицевые ИГ осложняются чаще, чем нелицевые.

Диагностика инфантильных гемангиом

Визуализационная диагностика при ИГ обычно не нужна.

Дополнительные методы исследования могут потребоваться, если диагноз неясен, для уточнения глубины поражения, при подозрении на ИГ как часть синдрома PHACE или LUMBAR, а также при оценке эффективности лечения.

Наибольшей диагностической ценностью обладает УЗИ, а для оценки глубины поражения лучше подходит МРТ.

Клинический подход к инфантильным гемангиомам

Показания к лечению:

• Экстренное лечение потенциально опасных осложнений. 
• Срочное лечение в связи с нарушением функции, болью или кровотечением, а также при угрозе их развития. 
• Оценка структурных аномалий, связанных с ИГ. 
• Плановое лечение для профилактики необратимых дефектов. 

Нет четкого алгоритма, позволяющего определить лучший метод и сроки лечения в каждом конкретном случае. 

На выбор лечения влияют следующие факторы: 

• Возраст пациента 
• Фаза роста образования 
• Локализация и размер образования 
• Степень поражения кожи 
• Тяжесть осложнений и необходимость срочного вмешательства 
• Возможность психологической травмы 
• Предпочтения родителей 
• Опыт врача 

Лечение изъязвленных гемангиом 

Рекомендации основаны в основном на экспертном мнении, качественных исследований нет.

Лечение заключается в уходе за раной, обезболивании, ограничении роста ИГ, и профилактике вторичного инфицирования. Основу лечения составляет тщательный уход за раной, использование барьерных мазей и повязок, а также местных антибиотиков. 

При изъязвленных ИГ, не отвечающих на местную терапию, может использоваться дополнительное медикаментозное и хирургическое лечение. Появляется все больше данных, что пропранолол может быть эффективен при изъязвленных ИГ. Изредка, когда медикаментозное лечение не помогает, приходится прибегать к хирургическому лечению.

Медикаментозное лечение 

Системные кортикостероиды использовались в качестве основного средства с 1960-х гг. и вплоть до 2008 г., когда появились данные о высокой эффективности бета-адреноблокаторов (пропранолола) при ИГ.

Бета-адреноблокаторы 

Механизм действия пропранолола, неселективного бета-адреноблокатора, при ИГ не вполне ясен. Предполагается, что в основе его действия лежит вазоконстрикция, подавление ангиогенеза, снижение активности матричных металлопротеиназ и интерлейкина-6, регуляция ренин-ангиотензиновой системы и подавление синтеза оксида азота.

Пероральная форма пропранолола (Hemangeol [Pierre Fabre, Castres, France]) для лечения гемангиом была одобрена FDA в марте 2014 г. В России пропранолол продается в таблетка по 10 и 40 мг. В большом рандомизированном клиническом испытании было показано, что Hemangeol эффективен в дозе 3,4 мг/кг/сут в течение 6 мес.

Противопоказания к пропранололу: кардиогенный шок, синусовая брадикардия, артериальная гипотония, АВ-блокада 2-й степени, сердечная недостаточность, бронхиальная астма, аллергия к препарату. Особую осторожность следует проявлять у детей с синдромом PHACE из-за возможности опасных внутричерепных сосудистых аномалий.

Единых рекомендаций по обследованию перед лечением нет. Сбор анамнеза и внимательный осмотр с упором на сердечно-сосудистую и дыхательную систему позволяет оценить, может ли пациент принимать пропранолол. Некоторые врачи записывают ЭКГ и направляют на консультацию к кардиологу, но ценность такого подхода при неотягощенном сердечно-сосудистом анамнезе сомнительна.

В согласительном документе рекомендуется начинать терапию пропранололом в медицинском учреждении с оценкой сердечно-сосудистых показателей каждый час в течение первых двух часов. При увеличении дозы у детей старше 8 недель более, чем на 0,5 мг/кг/сут, тоже рекомендуется мониторинг. Детям младше 8 недель или с постконцептуальным возрастом менее 48 недель, а также детям с плохой социальной поддержкой, лучше начинать лечение в стационаре.

Рекомендованная доза пропранолола составляет 1—3,4 мг/кг/сут в 2—3 приема. Продолжительность лечения — до достижения возраста 8—12 мес, или в течение 3—12 мес, в зависимости от возраста начала лечения и его эффективности. Рикошетный рост после отмены препараты описывается в 5—25% случаев, поэтому некоторые врачи отменяют пропранолол постепенно, в течение нескольких недель или месяцев.

К частым побочным эффектам пропранолола относятся нарушения сна, похолодание кистей и стоп, понос и бронхоспазм. Редкие побочные эффекты — брадикардия и артериальная гипотония (чаще бессимптомные), тяжелая гипогликемия, которая может проявляться заторможенностью и судорогами.

Для снижения риска гипогликемии можно давать препарат после еды, временно отменять его во время болезни, когда ребенок плохо ест, при рвоте и поносе, а также избегать длинных интервалов (более 6 ч) между приемами пищи.

В отдельных наблюдениях и в сериях случаев описано эффективное применение местного тимолола при поверхностных ИГ. Это бета-адреноблокатор, использующийся для лечения глаукомы. Гель с 0,5% содержанием тимолола системно всасывается меньше, чем раствор.

Кортикостероиды 

При противопоказаниях к пропранололу или его неэффективности могут быть эффективны кортикостероиды. В большинстве исследований доза преднизолона или преднизона составляла 2—3 мг/кг/сут однократно утром. Обычно требуется несколько месяцев лечения. Кортикостероиды наиболее эффективны, если начинать лечение в фазу пролиферации.

Длительный прием кортикостероидов чреват множеством побочных эффектов, включая раздражительность, нарушения сна, раздражение желудка, артериальную гипертонию, иммунодефицит, подавление гипоталамически-гипофизарно-надпочечниковой оси, задержку роста и кушингоидную внешность. Эти побочные эффекты чаще развиваются при более высоких дозах и длительном приеме, как правило они обратимы. Рекомендуется контроль за артериальным давлением и скоростью роста.

Введение кортикостероидов в образование часто эффективно при небольших локализованных ИГ. Хотя побочные эффекты описываются редко, возможно системное действие кортикостероидов, особенно при больших дозах и многократных введениях. Безопасность и четкие схемы введения не установлены. Введение в образование уже не считается предпочтительным методом лечения. Высокоактивные местные кортикостероиды эффективны при небольших поверхностных ИГ, но в их лечении сейчас используются местные бета-адреноблокаторы.

Другие препараты 

Есть и другие препараты, кроме кортикостероидов и бета-адреноблокаторов, которые могут быть эффективны при лечении ИГ, но их применение ограничено побочными эффектами. Интерферон-альфа использовался в 1980-х гг., но перестал использоваться из-за нейротоксичности.

Лазерное лечение гемангиом 

Лазерное лечение ИГ может быть эффективным при непролиферирующих поверхностных образованиях. Оно позволяет сохранить кожу в критических местах, ограничить изъязвление и устранить постинволюционную телеангиэктазию. Лазерное лечение может использоваться в рамках мультимодального подхода.

Чаще всего используется импульсный лазер на красителе, поскольку его свет преимущественно поглощается гемоглобином.


В некоторых исследованиях было показано, что импульсный лазер на красителе при пролиферирующих и сегментарных ИГ может вызывать изъязвление. К другим осложнениям лазерной терапии относятся образование атрофических рубцов и гиперпигментация.

Хирургическое лечение гемангиом 

Резекция пролиферирующих гемангиом не рекомендуется, поскольку дети раннего возраста имеют более высокие анестезиологические риски, риски кровопотери и ятрогенного повреждения, чем дети более позднего возраста. Показанием к удалению ИГ в течение первого года жизни служит неэффективность других методов лечения при критических ИГ, очаговые ИГ в удобных для удаления местах, плановое удаление с формированием рубца, если ожидается что рубец будет таким же, если операция будет произведена после инволюции. 

Выполнение операции в возрасте старше 1 года дает образованию возможность подвергнуться инволюции, стать меньше в размерах и менее васкуляризированным. Соответственно, процедура становится менее опасной, размеры рубца будут меньше и успех операции более вероятен. После 4 лет ИГ редко значительно уменьшаются, поэтому операции предпочтительно проводить до этого возраста, пока образование не влияет на самооценку, а долговременная память еще не сформирована.

Поскольку инфантильных гемангиом обычно растягивают кожу, реконструкция после их удаления чаще всего достигается линейным закрытием. Пересадка кожи и использование лоскутов обычно не требуется.

Поскольку гемангиома — доброкачественное новообразование, нет необходимости убирать его полностью. Цель лечения — улучшить внешний вид, и иногда намеренно выполняют лишь субтотальную резекцию.

При циркулярных ИГ, расположенных на лице, длина рубца может быть уменьшена за счет циркулярной резекции и ушивания кисетным швом. Это уменьшает деформацию окружающих структур, но в дальнейшем для перевода циркулярного рубца в линейный может потребоваться еще одна операция.

Инфантильные гемангиомы сложных локализаций 

ИГ с поражением века может приводить к деформации роговицы и загораживать поле зрения, вызывая астигматизм, косоглазие и амблиопию. Ранняя оценка детским офтальмологом и раннее вмешательство может снизить риск последствий.

Пропранолол практически заменил введение кортикостероидов в образование при ИГ верхнего века из-за риска слепоты вследствие эмболизации артерии сетчатки. Тем не менее, в не поддающихся лечению случаях возможно введение кортикостероидов в образование. Местные бета-адреноблокаторы могут быть эффективны при внутриглазных ИГ.

ИГ дыхательных путей могут быть изолированными, но риск повышен у больных с крупными ИГ на нижней половине лица и в области шеи (так называемая “зона бороды”). Большинство образований находятся ниже надгортанника, что проявляется бифазным стридором и лающим кашлем, который часто принимают за круп. Для диагностики и оценки объема поражения требуется эндоскопия. Лечение обычно начинают с пропранолола, но если он быстро не помогает, возможна дилатация, введение кортикостероидов в образование и частичная резекция. Открытая резекция используется все реже с началом применения пропранолола.

При ИГ кончика носа раннее медикаментозное лечение в сочетании с лазерной терапией позволяет избежать стойких последствий, развивающихся вследствие растяжения кожи, атрофии и повреждения хряща. Реконструктивные операции по поводу подвергшихся инволюции ИГ кончика носа часто требуются даже при раннем агрессивном лечении. Проводят резекцию образования, реконструкцию хряща и кожную пластику.

ИГ в области губ и промежности, особенно сегментарные, склонны к изъязвлению. Раннее медикаментозное лечение позволяет этого избежать. Чтобы снизить трение при промежностных ИГ используют лубриканты, иногда в сочетании с барьерными повязками.

ИГ в области красной каймы губ могут быть удалены поперечным разрезом слизистой, но при некоторых глубоких образованиях лучше делать разрез на границе кожи и красной каймы. Более крупные образования, вызывающие удлинение губы, а также пересекающие границу кожи и красной каймы губ, часто удаляют с помощью клиновидной резекции. Выворот нижней губы можно устранить резекцией полоски слизистой, а для коррекции заворота может потребоваться лиофилизированный дермальный имплант или трансплантация дермы.

Печень — самая частая локализация висцеральных гемангиом.

Риск печеночных гемангиом повышается при 5 и более кожных ИГ, в этом случае целесообразен скрининг с помощью УЗИ. 
Печеночные гемангиомы могут быть очаговыми, множественными или диффузными. Очаговые образования представляют собой врожденные гемангиомы с быстрой инволюцией: к рождению они полностью сформированы и подвергаются быстрой инволюции в течение первого года. Множественные и диффузные образования представляют собой настоящие ИГ и часто сочетаются с кожными ИГ. Симптомные множественные и диффузные печеночные гемангиомы поддаются медикаментозному лечению.
При больших множественных и диффузных гемангиомах следует оценить функцию щитовидной железы, поскольку в образовании может происходить дезактивация тиреоидных гормонов. Может потребоваться заместительная терапия.
Диффузные печеночные гемангиомы могут вызывать гепатомегалию и абдоминальный компартмент-синдром.

Выводы 

Хотя многие младенческие гемангиомы можно просто наблюдать, в других случаях имеется явная польза от медикаментозного или хирургического лечения. При значимом риске осложнений и неясных показаниях к вмешательству, следует направить ребенка в опытному специалисту или в многопрофильный центр, занимающийся лечением ИГ. Педиатры должны быть в курсе последних достижений в лечении ИГ, поскольку подходы и методы лечения быстро меняются.