ORION-1. Новый подход к ингибированию PCSK9
По данным промежуточного анализа исследования ORION-1, результаты которого были представлены на проходившей 12-16 ноября 2016г. в Новом Орлеане (штат Луизиана, США) ежегодной научной сессии Американской кардиологической ассоциации (AHA), инновационный метод ингибирования пропротеин конвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9), называемый РНК-интерференция, обеспечивает очень длительное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП).
В этом исследовании 2 фазы, которое провела команда исследователей из Имперского колледжа в Лондоне, изучались различные дозы длительно действующего препарата, механизм действия которого основан на РНК-интерференции. Оказалось, что одна инъекция инклисирана (ALN-PCSsc, производитель Alnylam Pharmaceuticals/the Medicines Company) в дозе 300 мг обеспечивала снижение холестерина ЛНП через 90 дней на 51%, а две дозы обеспечивали его снижение на 57% через 180 дней. По-видимому, новый препарат неплохо переносится, не вызывает значимых проблем в области безопасности и потенциально может сохранять эффективность при кратности введения 2-3 раза в год. Полученные результаты позволяют перейти к 3 фазе клинических испытаний.
В настоящее время на рынке уже представлены препараты, которые блокируют PCSK9 и за счет этого снижают холестерин ЛНП. Тем не менее, эти построенные на основе моноклональных антител ингибиторы PCSK9 очень дороги и обладают короткой продолжительностью действия, в результате чего их требуется вводить один-два раза в месяц.
Новый альтернативный подход к ингибированию PCSK9 заключается в использовании синтетического двухцепочечного олигонуклеотида (PCSK9si), который блокирует гены, регулирующие активность PCSK9 в печени. Данная молекула состоит из 21-23 пар оснований и выступающего конца из двух пар оснований, который делает возможным специфический захват препарата печенью с помощью асиалогликопротеиновых рецепторов и, в результате, ограничивает его токсичность для других тканей. В печени он вмешивается в естественный процесс, который называется индуцируемый РНК комплекс сайленсинга, в результате чего происходит расщепление матричной РНК, которая кодирует PCSK9.
Введение данного препарата в клинических исследованиях ранних фаз приводило к снижению холестерина ЛНП, которое сохранялось несколько месяцев. В частности, это было показано в исследовании инклисирана 1 фазы, которое также было представлено на этой сессии AHA и одновременно опубликовано в журнале New England Journal of Medicine. В этой работе, которую проводили сотрудники производителя, компании Alnylam Pharmaceuticals, которая расположена в Кембридже (штат Массачусетс) участвовали здоровые добровольцы с уровнем холестерина ЛНП не менее 100 мг/дл. Они были рандомизированы в соотношении 3:1 в группы, которые должны были получать подкожные инъекции инклисирана (который вводился в возрастающих дозах однократно или многократно) или плацебо. Группа однократного введения в возрастающих дозах включала 18 пациентов, которые получали дозы 25, 100, 300, 500 или 800 мг и шесть пациентов, которые получали плацебо. Группа многократного введения в возрастающих дозах получала инклисиран 125 мг один раз в неделю (четыре дозы), 250 мг раз в две недели (две дозы) или 300 или 500 мг один раз в месяц (две дозы) как на фоне одновременного приема статинов (четыре пациента на плацебо, девять на инклисиране), так и без них (восемь на плацебо, 24 на инклисиране). Согласно результатам этого исследования, на фоне инклисирана не было зарегистрировано никаких серьезных нежелательных явлений (один случай повышения уровня гамма-глутамилтрансферазы 3 степени исследователи отнесли к сопутствующему приему статинов). Наиболее частыми нежелательными явлениями были кашель, мышечно-скелетные боли, назофарингит, головная боль, боль в спине и диарея. Что касается снижения холестерина ЛНП, было показано, что начиная с дозы 300 мг и выше, как при однократном, так и при многократном введении, препарат обеспечивал снижение ЛНП примерно на 50% в течение 6 месяцев или даже дольше.
Обсуждаемое сейчас исследование 2 фазы ORION-1, проведение которого также спонсируется производителем препарата, еще не завершено. Несмотря на то, что его первичной конечной точкой являлось процентное изменение холестерина ЛНП по сравнению с исходным к 180 дню, в его план статистического анализа также входил промежуточный анализ процентного изменения уровней PCSK9 и ЛНП через 90 дней, а также оценка конечных точек безопасности и переносимости.
Подходящие для участия в исследовании пациенты должны были иметь сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза или высокий риск в условиях первичной профилактики, например, при наличии сахарного диабета или семейной гиперхолестеринемии. При этом уровень холестерина ЛНП на фоне максимальной переносимой терапии статинами у них должен был быть выше 100 мг/дл.
По состоянию на 25 октября 2016г. у 497 пациентов длительность наблюдения достигла 90 дней, а у 186 –180 дней. Четыре пациента не получили препарат. Для первого введения были выбраны следующие дозы: плацебо, 200, 300 и 500 мг инклисирана, а для второй инъекции через 90 дней – плацебо, 100, 200 и 300 мг инклисирана.
Средний возраст участников составил 60 лет, 68% из них имели сердечно-сосудистые заболевания, большинство (67%) были мужчинами. 82% получали гиполипидемическую терапию, в основном статинами (72%). Исходный уровень холестерина ЛНП в общей группе пациентов (и у тех, кто получил плацебо, и у тех, кому вводили активный препарат) составлял примерно 125 мг/дл – примерно столько же, как и в предыдущих исследованиях с моноклональными ингибиторами PCSK9. В то же время, исходный уровень PCSK9 в данном исследовании был несколько выше, чем в исследованиях моноклональных антител (соответственно, примерно 420 и 360 мг).
Данные по безопасности в течение 90 дней не показали никаких различий по частоте нежелательных явлений, возникающих на фоне лечения (НЯФЛ), как в целом, так и при выделении категорий серьезных, тяжелых или связанных с лечением нежелательных явлений. В группе 500 мг произошла одна смерть, вероятнее всего, не связанная с препаратом: речь шла о внезапной смерти человека, который имел более чем 20-летний анамнез сердечно-сосудистых заболеваний и перенес несколько инфарктов миокарда. Нежелательные явления, которые описывались с частотой более 2%, включали в себя миалгии, головную боль, утомляемость, назофарингит, боль в спине, артериальную гипертензию, диарею и головокружение.
Исследование ORION-1: Возникающие на фоне лечения нежелательные явления (НЯФЛ) за 90 дней
|
Конечная точка |
Плацебо (n=127),
|
Объединен-ная группа (n=370),
|
Инклисиран 100 мг (n=61),
|
Инклисиран 200 мг (n=122),
|
Инклисиран 300 мг (n=122),
|
Инклисиран 500 мг (n=65),
|
|
Любое НЯФЛ |
69 (54) |
198 (54) |
38 (62) |
64 (52) |
68 (56) |
28 (43) |
|
Серьезное НЯФЛ |
5 (4) |
22 (6) |
8(13) |
6 (13) |
6 (5) |
2 (3) |
|
Тяжелое НЯФЛ |
5 (4) |
12 (3) |
3 (5) |
3 (2) |
4 (3) |
2 (3) |
|
Связанное с препаратом НЯФЛ |
24 (19) |
67 (18) |
11 (18) |
20 (16) |
27 (22) |
9 (14) |
|
Смерть |
0 (0) |
1 (0.3) |
0 (0) |
0 (0) |
0 (0) |
1 (0.3) |
Между лечением и каким-либо биологическими или биохимическими отклонениями не было никакой дозозависимой взаимосвязи. Ни в одной из групп не произошло повышения уровня билирубина. Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более трех верхних границ нормы произошло только у одного пациента (0,3%), аналогичная ситуация имела место в отношении аспартатаминотрансферазы (АСТ), при этом оба этих пациента относились к группе 300 мг. Повышение уровня щелочной фосфатазы более двух верхних границ нормы было отмечено у трех пациентов (0,8%), из которых один получал 100 мг, а двое – 300 мг инклисирана. Повышенный уровень АЛТ снизился после снижения дозы статина, все остальные отклонения разрешились самостоятельно без какого-либо вмешательства. Важно, что между группами не было никакой разницы по частоте возникновения миалгии, которая была зарегистрирована у шести пациентов из группы плацебо (4,7%) и у 21 пациента, получивших активный препарат (5,7%). Реакции со стороны места введения препарата возникли у 12 (3,2%) пациентов после первой инъекции и у девятерых участников (2,4%) они сохранялись более 4 часов.
Что касается эффективности, после одной инъекции инклисирана на 15 день уровень PCSK9 оставался таким же или уменьшался, а максимальный эффект достигался на 30 день и сохранялся до 90 дня. Уровень холестерина ЛНП после введения одной дозы снизился примерно на 50%, достигая минимума через 60 дней, и сохранялся на низком уровне и на 90 день. Значимых различий между дозами 300 и 500 мг в этом отношении не наблюдалось. Снижение и PCSK9, и холестерина ЛНП было статистически достоверным (P<0,0001). Параллельно произошло небольшое снижение уровня триглицеридов и повышение холестерина липопротеинов высокой плотности. Прочие липидные параметры также снизились.
В тех случаях, когда пациентов наблюдали до 180 дня, наименьшее значение холестерина ЛНП примерно соответствовало 60 дню, а после 90 дней он вновь начинал повышаться. Когда препарат вводился повторно на 90 день, происходило дополнительное снижение ЛНП примерно на 10%, которое сохранялось и к 180 дню (примерно -57%). Если говорить о результатах на 180 день у индивидуальных пациентов из группы 300 мг, которые получили 2 дозы инклисирана, то среднее абсолютное снижение холестерина ЛНП по сравнению с исходным уровнем составило 64 мг/дл (с размахом от 26 мг/дл до 122 мг/дл). Ответ отмечался у всех пациентов.
Исследование ORION-1: Липидные параметры через 90 дней в зависимости от группы лечения
|
Липидный показатель |
Плацебо (n=124) |
Инклисиран 100 мг(n=61) |
Инклисиран 200 мг (n=122) |
Инклисиран 300 мг (n=122) |
Инклисиран 500 мг (n=65) |
|
Средний общий холестерин, % (СО) |
-1 |
-22 (12) |
-26 (14) |
-28 (15) |
-30 (11) |
|
Триглицериды, медиана, % |
3 |
1 |
-11 |
-10 |
0 |
|
Средний холестерин ЛВП, % (СО) |
-2 (14) |
5 (11) |
8 (12) |
9 (16) |
8 (15) |
|
Средний холестерин не-ЛВП, % (СО) |
0 (20) |
-30 (13) |
-37 (18) |
-40 (19) |
-42 (15) |
|
Средний Апо-B, % (СО) |
-2 (16) |
-28 (12) |
-34 (15) |
-37 (16) |
-40 (13) |
|
Лп(a), медиана, % |
-1 |
-18 |
-21 |
-23 |
-22 |
СО=стандартное отклонение; ЛВП=липопротеины высокой плотности
В ходе обсуждения этих результатов на сессии AHA говорилось о том, что между антительным подходом к ингибированию PCSK9 и новым методом РНК-интерференции существует принципиальное различие, заключающееся в том, что моноклональные антитела блокируют только внеклеточную PCSK9, а с помощью РНК-интерференции ее можно заблокировать как внутри клетки, так и вне ее. Тем не менее, пока неизвестно, имеет ли это различие какое-то клиническое значение.
В общем и целом, новый препарат выглядит очень многообещающе, как с учетом 50-60% снижения ЛНП, так и исходя из предполагаемой кратности введения 2-3 раза в год. Тем не менее, нельзя исключить, что при более длительном наблюдении в предстоящей сейчас 3 фазе у него могут обнаружиться примерно такие же нежелательные эффекты, как на фоне статинов, например, миалгии, отклонения со стороны тромбоцитов, нейрокогнитивные проблемы или непереносимость. Ключевыми вопросами в области эффективности будет сохранение достигнутого снижения ЛНП на долгосрочном этапе и его воздействие на клинические конечные точки.
.
