НПВС и желудок: гастропатия, язвы и кровотечения

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС, НПВП) — ибупрофен, диклофенак, напроксен и другие препараты этой группы — помогают уменьшать боль и воспаление, но могут неблагоприятно влиять на желудочно-кишечный тракт. Причём речь идёт не только о неприятных ощущениях в животе. НПВС способны вызывать эрозии, язвы и, значительно реже, тяжёлые осложнения, включая желудочно-кишечные кровотечения.

Вероятность осложнений зависит от конкретного препарата, его дозы, продолжительности приёма, возраста человека, перенесённых заболеваний и других принимаемых лекарств. Повреждать желудок способен даже аспирин в низких дозах, применяемый для профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Подробнее о самих препаратах и их действии рассказываем в статье «НПВС (НПВП): что это за препараты, какие бывают и как действуют».

Какие нарушения могут вызывать НПВС и насколько часто они встречаются

Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта различаются по характеру и тяжести. При этом неприятные симптомы встречаются значительно чаще, чем опасные для жизни осложнения.

В исследованиях пациентов, регулярно принимающих НПВС, получены следующие ориентировочные показатели:

• Диспепсия наблюдается у 10–30% пациентов. Это боль или жжение в верхней части живота, чувство переполнения после еды, быстрое насыщение и другие неприятные ощущения, которые могут возникать даже без заметного повреждения слизистой.
• Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки — приблизительно у 15–30% пациентов, регулярно принимающих НПВС, по данным эндоскопических исследований.
• Клинически проявляющиеся язвы, включая осложнённые, — приблизительно у 2,5–4,5% пациентов за год регулярного применения НПВС.
• Из них тяжёлые осложнения — кровотечения, перфорации и непроходимость — примерно у 1–1,5% пациентов за год в исследованиях длительной терапии НПВС.

Эти показатели получены преимущественно при длительном применении НПВС. Они позволяют оценить масштаб возможных осложнений, но индивидуальный риск зависит от дозы, продолжительности лечения, сопутствующих заболеваний и других факторов.

При этом важно различать обнаруженные при обследовании язвы и клинические осложнения. Язва желудка или двенадцатиперстной кишки сама по себе представляет серьёзное повреждение слизистой, даже если не вызывает боли и не сопровождается кровотечением. Однако далеко не каждая язва приводит к тяжёлым последствиям.

Эрозии, язвы и кровотечения — в чём различие

Повреждения слизистой желудка, связанные с применением НПВС, обычно объединяют понятием НПВС-гастропатия. Одно из её проявлений — эрозии, то есть поверхностные дефекты слизистой.

Эрозии не распространяются глубже мышечной пластинки слизистой оболочки. Большинство отдельных поверхностных эрозий не приводит к тяжёлым последствиям. Однако множественные эрозии могут сопровождаться кровоточивостью, а их наличие иногда указывает на повышенную восприимчивость слизистой к повреждающему действию НПВС.

Язва отличается от эрозии глубиной поражения. При язве дефект проходит через мышечную пластинку слизистой оболочки и распространяется на подлежащие ткани. Это создаёт условия для повреждения более крупных кровеносных сосудов.

Рисунок 1. Нормальная стенка желудка, эрозия и язва — сравнение глубины повреждения.

Наиболее опасными осложнениями являются желудочно-кишечное кровотечение и перфорация язвы — образование сквозного отверстия в стенке желудка или двенадцатиперстной кишки. Эти состояния встречаются значительно реже поверхностных повреждений, но требуют неотложной медицинской помощи.

Эрозии и язвы могут существовать без заметных симптомов, иногда впервые проявляясь желудочно-кишечным кровотечением.

Важно: если во время приёма НПВС появилась рвота кровью или содержимым, напоминающим кофейную гущу, чёрный дегтеобразный стул либо внезапная сильная боль в животе, необходимо вызвать скорую медицинскую помощь. Эти симптомы могут указывать на желудочно-кишечное кровотечение или другое тяжёлое осложнение.

НПВС могут повреждать не только желудок

Повреждающее действие НПВС распространяется и на другие отделы пищеварительного тракта.

Особенно хорошо изучена НПВС-энтеропатия — поражение тонкой кишки, при котором могут возникать эрозии, язвы и воспалительные изменения. При капсульной эндоскопии такие повреждения обнаруживаются довольно часто, особенно у пациентов, длительно принимающих НПВС. При этом многие из них не вызывают заметных симптомов.

Иногда поражение кишечника сопровождается скрытой кровопотерей, которая постепенно приводит к дефициту железа, а впоследствии может вызвать железодефицитную анемию. Реже возникают выраженные кровотечения или сужения просвета кишки.

НПВС также могут повреждать толстую кишку, а в отдельных случаях — пищевод, в том числе при непосредственном контакте таблетки с его слизистой.

НПВС способны оказывать нежелательное воздействие и на другие органы, включая печень. Однако лекарственное поражение печени имеет другие механизмы и не относится к НПВС-гастропатии, поэтому здесь подробно не рассматривается.

Как НПВС повреждают желудок

Существует распространённое представление, что аспирин раздражает желудок потому, что сам является кислотой. Ведь его полное название — ацетилсалициловая кислота. Кажется логичным, что такая таблетка, попадая в желудок, непосредственно повреждает его стенку.

Однако желудок и без аспирина постоянно контактирует с кислотой, причём значительно более сильной.

Желудочный сок содержит соляную кислоту, необходимую для пищеварения и защиты от многих микроорганизмов, поступающих с пищей. При этом в нормальных условиях стенка желудка сохраняет целостность, несмотря на воздействие кислой среды.

Чтобы понять, как это возможно, сначала сравним кислотность различных веществ.

Насколько кислая среда в желудке

Для оценки кислотности растворов используют показатель pH (произносится «пэ-аш»). Чем ниже его значение, тем более кислая среда. Значение pH 7 соответствует нейтральной среде, ниже 7 — кислой, выше 7 — щелочной.

При этом шкала pH логарифмическая: уменьшение показателя на одну единицу соответствует приблизительно десятикратному увеличению активности ионов водорода.

Желудочный сок натощак обычно имеет pH около 1–2, то есть представляет собой очень кислую среду. Однако кислотность желудочного содержимого не остаётся постоянной. После приёма пищи и под влиянием других физиологических процессов она может существенно изменяться. В исследованиях у здоровых добровольцев регистрировались значения pH желудочного содержимого от 1 до 8.

Таким образом, в разные моменты времени среда в желудке может быть очень кислой, приближаться к нейтральной и даже кратковременно становиться щелочной.

Ацетилсалициловая кислота относится к слабым органическим кислотам. При исследовании водных дисперсий различных таблетированных препаратов аспирина получены значения pH приблизительно от 2,8 до 5,0. На иллюстрации приведён условный пример в пределах этого диапазона — pH 3,5–4,0.

Для сравнения приведём приблизительные значения pH некоторых привычных жидкостей:

• Столовый уксус — 2,4–3.
• Вино — 2,5–3,5.
• Лимонад и многие газированные напитки — 2,5–3,5.
• Кола — около 2,5.
• Пиво — около 4–5.

Кислотность напитков зависит от их состава, поэтому приведённые значения приблизительны.

Как видим, кислотность растворов аспирина может быть сопоставима с кислотностью привычных пищевых продуктов и напитков. При этом желудок в нормальных условиях способен выдерживать воздействие собственного сока, кислотность которого значительно выше.

Рисунок 2. Кислотность желудочного содержимого в различных условиях и сравнение с раствором аспирина.

Следовательно, повреждающее действие НПВС нельзя объяснить тем, что они создают в желудке более кислую среду, чем его собственный сок. Главную роль играет нарушение защитных механизмов слизистой оболочки.

Как желудок защищает себя от кислоты

Слизистая оболочка желудка обладает многоуровневой системой защиты от агрессивного воздействия желудочного содержимого.

Прежде всего её поверхность покрыта слоем слизи, состоящей главным образом из специальных белков — муцинов. В этот слой выделяются бикарбонаты, нейтрализующие кислоту непосредственно возле эпителиальных клеток.

Благодаря этому между кислым содержимым желудка и поверхностью слизистой поддерживается выраженный перепад кислотности. Даже когда внутри желудка находится очень кислая среда, в непосредственной близости от клеток она значительно менее кислая.

Но защитный слизистый слой — только часть системы. Сохранению целостности желудочной стенки также способствуют:

• Плотные соединения между эпителиальными клетками, препятствующие проникновению кислоты в ткани.
• Хорошее кровоснабжение слизистой, обеспечивающее доставку кислорода и питательных веществ.
• Постоянное восстановление эпителиальных клеток и быстрое закрытие небольших повреждений.

Важную роль в этих процессах играют простагландины — вещества, которые образуются в организме с участием ферментов циклооксигеназы (ЦОГ).

Простагландины способствуют выделению слизи и бикарбонатов, поддерживают кровоснабжение слизистой и участвуют в её восстановлении.

НПВС подавляют активность циклооксигеназы и уменьшают образование простагландинов. Именно с этим механизмом связано их обезболивающее и противовоспалительное действие. Однако одновременно ослабевают некоторые механизмы защиты желудка.

В результате слизистая становится более уязвимой перед действием кислоты и других компонентов желудочного содержимого, что может приводить к образованию эрозий и язв.

Рисунок 3. Защитные механизмы слизистой желудка в норме и их ослабление при действии НПВС.

У некоторых НПВС существует и непосредственное повреждающее действие при контакте со слизистой. Молекулы препарата могут проникать в клетки и нарушать их работу. Этот механизм особенно заметен при изучении ранних поверхностных повреждений.

Однако для развития клинически значимых язвенных осложнений ведущую роль играет системное действие НПВС — угнетение образования защитных простагландинов после поступления препарата в кровоток.

Именно поэтому ни внутримышечные инъекции НПВС, ни кишечнорастворимые формы таблеток не обеспечивают надёжной защиты желудка от язв и кровотечений. Непосредственный контакт таблетки со слизистой может способствовать образованию поверхностных повреждений, но не играет определяющей роли в развитии серьёзных язвенных осложнений. Устранение такого контакта не исключает системного повреждающего действия препарата.

Подробнее о различиях между препаратами, преимущественно подавляющими ЦОГ-1 или ЦОГ-2, рассказываем в статье «Селективные и неселективные НПВС».

Как быстро НПВС могут повредить желудок

Для желудочно-кишечных осложнений НПВС прослеживается зависимость от дозы препарата и продолжительности его применения.

Поверхностные повреждения слизистой могут возникать уже в первые дни лечения. В экспериментальных исследованиях некоторые НПВС вызывали эндоскопически обнаруживаемые эрозии даже после нескольких дней приёма здоровыми добровольцами.

Однако эти изменения нельзя приравнивать к тяжёлым язвенным осложнениям.

У человека с ранее здоровым желудочно-кишечным трактом, без существенных факторов риска, принимающего терапевтические дозы НПВС в течение недели или менее, абсолютная вероятность серьёзного язвенного осложнения обычно очень мала, но не равна нулю.

При этом не существует определённой дозы или продолжительности приёма, которые гарантировали бы отсутствие повреждений.

В ряде эпидемиологических исследований повышенный относительный риск серьёзных желудочно-кишечных осложнений был наиболее выражен в начале лечения — в первые недели и месяцы применения НПВС.

Это не означает, что после трёх месяцев препараты становятся безопасными. Здесь важно различать два показателя: относительный риск возникновения осложнения в определённый промежуток времени и накопленную вероятность осложнения за весь период лечения.

При продолжающемся приёме НПВС дополнительный риск сохраняется, даже если относительная частота возникновения осложнений со временем уменьшается.

От чего зависит риск язвы и кровотечения

НПВС увеличивают вероятность язвенных осложнений, однако этот риск существенно различается между пациентами.

У молодого человека без язвенной болезни в анамнезе, не принимающего других препаратов, повышающих риск кровотечения, вероятность серьёзного осложнения при коротком курсе НПВС обычно невелика.

Совершенно иная ситуация у пожилого пациента, ранее перенёсшего язвенное кровотечение и постоянно принимающего антикоагулянты.

Наиболее важными факторами риска являются:

• Язвенная болезнь в прошлом, особенно перенесённое язвенное кровотечение или перфорация.
• Возраст. Риск постепенно увеличивается с возрастом, особенно после 60–65 лет.
• Высокие дозы и продолжительность применения НПВС. Более выраженное и длительное воздействие в целом связано с большей вероятностью осложнений.
• Одновременный приём некоторых лекарств, в частности аспирина, антикоагулянтов и глюкокортикоидов.

При этом факторы риска неодинаковы по своему значению. Например, перенесённое язвенное кровотечение гораздо важнее для оценки вероятности повторного осложнения, чем наличие неспецифического дискомфорта в животе.

Какие лекарства увеличивают риск кровотечения

Вероятность желудочно-кишечных осложнений зависит не только от самого НПВС. Существенную роль играет его сочетание с другими лекарствами.

Особенно важны следующие группы:

• Другие НПВС, включая низкие дозы аспирина. Например, пациент ежедневно принимает аспирин для профилактики сердечно-сосудистых осложнений, а при появлении боли дополнительно использует ибупрофен или диклофенак. Такое сочетание может увеличивать вероятность язвенных осложнений.
• Антикоагулянты. Варфарин, апиксабан, ривароксабан, дабигатран и другие препараты этой группы препятствуют свёртыванию крови. Они не обязательно вызывают повреждение слизистой сами по себе, но существенно увеличивают опасность кровотечения при наличии эрозии или язвы.
• Антиагреганты. Клопидогрел и другие препараты, подавляющие агрегацию тромбоцитов, могут дополнительно повышать риск кровотечения. К этой группе по механизму антитромботического действия относится и аспирин.
• Глюкокортикоиды. Одновременное применение системных глюкокортикоидов и НПВС связано с повышенной вероятностью желудочно-кишечных осложнений.
• Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Эти антидепрессанты могут влиять на функцию тромбоцитов. При совместном применении с НПВС риск желудочно-кишечных кровотечений повышается.

Механизмы подобных взаимодействий различаются. Одни препараты увеличивают вероятность повреждения слизистой, другие нарушают процессы остановки кровотечения, а некоторые способны действовать сразу несколькими путями.

Подробнее о лекарственных сочетаниях, имеющих значение при антикоагулянтной терапии, рассказываем в статье «Варфарин и другие лекарства: что нужно знать о взаимодействиях».

Как врачи оценивают степень риска

В рекомендациях Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG) 2009 года была предложена простая система оценки желудочно-кишечного риска у пациентов, принимающих НПВС.

В ней учитываются возраст старше 65 лет, высокие дозы НПВС, наличие неосложнённой язвы в анамнезе, совместный приём аспирина, глюкокортикоидов или антикоагулянтов.

Пациентов условно разделяют на три группы:

• Низкий риск — перечисленные факторы отсутствуют.
• Умеренный риск — имеется один или два фактора.
• Высокий риск — ранее была осложнённая язва либо присутствуют три и более фактора риска.

Такая классификация позволяет ориентировочно оценить опасность желудочно-кишечных осложнений.

Однако она не является калькулятором, позволяющим вычислить точную вероятность кровотечения у конкретного человека. Разные факторы обладают неодинаковым значением, а современные клинические решения учитывают дополнительные обстоятельства, в том числе сопутствующие заболевания и характер лекарственной терапии.

Helicobacter pylori и риск язвенных осложнений

Helicobacter pylori — бактерия, которая способна длительно существовать в желудке, вызывая хроническое воспаление слизистой и способствуя развитию язвенной болезни.

Инфекция H. pylori и применение НПВС являются самостоятельными факторами риска язв желудка и двенадцатиперстной кишки. При их сочетании вероятность язвенных осложнений может возрастать сильнее, чем при наличии только одного фактора.

При этом не следует приравнивать хронический гастрит к ранее перенесённой язве. Для оценки риска НПВС гораздо большее значение имеет история язвенной болезни, особенно осложнённой кровотечением.

В современных рекомендациях особое внимание уделяется следующим ситуациям:

• Если у пациента ранее была язва желудка или двенадцатиперстной кишки, рекомендуется обследование на H. pylori, если инфекция ранее не была исключена или её устранение не было подтверждено. Это особенно важно при лечении НПВС или приёме низких доз аспирина. При выявлении инфекции показана эрадикационная терапия — лечение, направленное на уничтожение бактерии. Это относится и к пациентам, у которых предыдущую язву связывали с применением НПВС.
• Если пациенту предстоит длительное лечение НПВС, обследование на H. pylori рекомендуется рассматривать даже при отсутствии жалоб и язвенного анамнеза.
• Если пациент уже длительно принимает НПВС, обследование на инфекцию также входит в число рекомендуемых подходов. Однако профилактический эффект её устранения в отношении НПВС-ассоциированных язв изучен лучше у людей, которые только начинают длительную терапию.

Устранение H. pylori способно снизить вероятность язвенных осложнений, особенно у пациентов, впервые начинающих длительное лечение НПВС. У людей, уже продолжительное время принимающих эти препараты, такая польза менее определённа.

Важно понимать, что успешное лечение инфекции не устраняет собственное повреждающее действие НПВС. У пациентов высокого риска, особенно после перенесённого язвенного кровотечения, могут требоваться дополнительные меры профилактики.

Риск язв и желудочно-кишечных кровотечений при приёме НПВС можно снизить. Для этого существуют разные подходы, выбор которых зависит от вероятности осложнений и особенностей лечения. Подробнее о них рассказываем в статье «Как защитить желудок при приёме НПВС».