Дексаметазон и COVID-19
У пациентов с тяжелой формой COVID-19 развивается системная воспалительная реакция, которая может приводить к повреждению легких и дисфункции других органов и систем. Такая реакция получила название “цитокиновый шторм” и широко тиражировалась в популярной прессе
Уже на ранних этапах изучения COVID-19 было высказано предположение, что мощный противовоспалительный эффект глюкокортикостероидов (ГКС) может смягчить или предотвратить фатальное течение мультисистемного воспалительного процесса.
Здесь стоит упомянуть, что ранее такой иммунодепрессант, как гидроксихлорохин, продемонстрировал неутешительные результаты в высококачественных рандомизированных исследованиях. [1]
Использование глюкокортикоидов в лечении пациентов в с легочными инфекциями изучалось и ранее. Было показано, что у пациентов с с пневмонией и гипоксимией, вызванной Pneumocystis jiroveci,i терапия преднизолоном снижала риск смерти [2]. Но в лечении вирусных пневмоний ГКС не используются. [3]
Во время предыдущих вспышек новых коронавирусных инфекций, таких как MERS (ближневосточный респираторный синдром, вызываемый вирусом MERS-CoV) и SARS (тяжелый острый респираторный синдром, вызываемый вирусом SARS-CoV) использование глюкокортикоидов было связано с задержкой элиминации вирусов. [4,5]
У пациентов с тяжелой формой гриппозной пневмонии терапия кортикостероидами приводила к ухудшению клинических исходов, включая вторичную бактериальную инфекцию и смерть. [6]
Терапия глюкокортикостероидами изучалась в лечении пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). Результаты такого лечения можно оценить как противоречивые. [7-9]
Мета-анализ семи рандомизированных исследований, в которых оценивалась эффективность глюкокортикостероидов у 851 пациента с ОРДС продемонстрировал, что в сравнении с плацебо терапия кортикостероидами снижается риск общей смертности (отношение рисков 0,75; 95% ДИ 0,59–0,95) и продолжительность искусственной вентиляции легких (средняя разница -4,93 дня; 95% ДИ, от -7,81 до -2,06 дня) [8-16]
Рекомендации по использованию кортикостероидов в лечении COVID-19 у госпитализированных пациентов в значительной степени основаны на данных исследования RECOVERY, проведенного в 2020 году в Великобритании Национальной службой здравоохранения.
В этом крупном многоцентровом исследовании приняло участие 6425 пациентов. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:2. 4321 получали стандартную терапию, а 2104 пациентов в дополнении к стандартной терапии получали 6 мг дексаметазона перорально или внутривенно.
Первичной конечной точкой являлась оценка смертности на 28 день после рандомизации. Оценка проводилась для пяти подгрупп. Смертность была ниже в группе дексаметазона (умерло 482 пациента или 22,9% в группе дексаметазона и 1110 пациентов 25,7% в контрольной группе) [17].
Снижение смертности в группе вмешательства отмечалось в том числе у пациентов, которым требовалась искусственная вентиляция легких или тем, кому требовалась кислородная поддержка.
В подгруппе пациентов, которым кислородная поддержка не требовалась, никаких преимуществ применения дексаметазона выявлено не было. Более того, имелись данные о возможном вреде, но они не были статистически значимыми.
По всей видимости, наибольшую пользу от дексаметазона получали пациенты с продолжительностью болезни более семи дней и в возрасте младше 70 лет. [17,18]
Данные рандомизированных исследований в целом подтверждают роль глюкокортикостероидов в лечении тяжелых форм COVID-19 [19-22]
В мета-анализе семи исследований, в которых участвовали 1703 пациента с тяжелой формой COVID-19, глюкокортикоиды снижали 28-дневную смертность по сравнению со стандартной терапией или плацебо (32 против 40 процентов, отношение шансов [ОШ] 0,66, 95% ДИ 0,53-0,82. ) и не были связаны с повышенным риском серьезных нежелательных явлений [19]
В другом систематическом обзоре и мета-анализе рандомизированных исследований, которые оценивали вмешательства при COVID-19 и были доступны до середины августа 2020 года, глюкокортикоиды были единственным вмешательством, для которого была по крайней мере умеренная уверенность в снижении смертности (OR 0,87, 95 % ДИ 0,77–0,98) или риск ИВЛ (ОШ 0,74, 95% ДИ 0,58–0,92) по сравнению со стандартным лечением. [20]
Кортикостероиды подтвердили свою эффективность не только в сочетании со стандартной терапией, но и в лечении COVID-19 совместно с такими препаратами, как тоцилизумаб [16, 23] и барицитиниб [24]
Оптимальная доза дексаметазона на сегодняшний день неизвестна. В упомянутом выше исследовании RECOVERY использовалась доза 6 мг перорально или внутривенно.
В рандомизированном исследовании из Европы и Индии, в котором участвовало около 1000 взрослых с COVID-19, с потребностью не менее чем 10 л кислородной поддержки или в искусственной вентиляции легких, применялся дексаметазон в дозе 12 мг. В результате этих исследований было заявлено о более низкой 28 дневной смертности, однако результаты были статистически незначимы.
Основной рекомендацией на сегодняшний день является применение дексаметазона у пациентов с тяжелой формой COVID-19 в дозе 6 мг перорально, внутримышечно или внутривенно в течение 10 дней или до выписки, в зависимости от того, какое из этих событий наступит раньше.
Не рекомендуется использовать дексаметазон (или другие глюкокортикоиды) для профилактики или лечения COVID-19 от легкой до средней степени тяжести (т.е. пациентам, которым не требуется кислород).
Если дексаметазон недоступен, можно использовать альтернативные глюкокортикоиды, например, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон.
Эквивалентные дозы этих препаратов в пересчете на рекомендованную дозу дексаметазона составляют [24]:
Период полувыведения, продолжительность действия и частота приема варьируют в зависимости от вида кортикостероидов.
Кортикостероид длительного действия дексаметазон - период полувыведения от 36 до 72 часов, применять один раз в день.
Кортикостероиды средней продолжительности действия: преднизолон и метилпреднизолон; период полувыведения от 12 до 36 часов, применять один раз в день или в два приема ежедневно.
Кортикостероиды короткого действия: гидрокортизон; период полувыведения от 8 до 12 часов, вводить в два-четыре приема в день.
В отличие от других кортикостероидов, ранее изученных у пациентов с ОРДС, дексаметазон не обладает минералокортикоидной активностью и, таким образом, оказывает минимальное влияние на баланс натрия и объем жидкости [11].
Использование системных кортикостероидов может увеличить риск оппортунистических грибковых инфекций (например, мукормикоза, аспергиллеза) и реактивации латентных инфекций (например, вируса гепатита B, герпесвирусных инфекций, стронгилоидоза, туберкулеза). [26-30]
Врачам следует проявлять настороженность в отношении пациентов с COVID-19, получающих дексаметазон, из-за рисков таких побочных эффектов как гипергликемия, вторичные инфекции, психические расстройства, аваскулярный некроз.
Комбинация системных кортикостероидов с другими иммунодепрессантами, такими как тоцилизумаб или барицитиниб, теоретически может увеличить риск вторичных инфекций. Однако до настоящего времени о таком взаимном усилении побочных эффектов в клинических исследованиях не сообщалось.
Дексаметазон является умеренным индуктором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Таким образом, он может снизить концентрацию и потенциальную эффективность сопутствующих лекарственных средств, которые являются субстратами CYP3A4. Врачам следует пересмотреть схему приема лекарств пациента, чтобы учесть возможные взаимодействия.
Уже на ранних этапах изучения COVID-19 было высказано предположение, что мощный противовоспалительный эффект глюкокортикостероидов (ГКС) может смягчить или предотвратить фатальное течение мультисистемного воспалительного процесса.
Здесь стоит упомянуть, что ранее такой иммунодепрессант, как гидроксихлорохин, продемонстрировал неутешительные результаты в высококачественных рандомизированных исследованиях. [1]
Кортикостероид дексаметазон известен с середины ХХ века, прошел множество клинических исследований, и профиль его эффективности и безопасности в лечении воспалительных и аутоиммунных заболеваний хорошо изучен. С весны 2020 года наряду с другими препаратами начали тестировать в комплексе терапии больным тяжелой формой COVID-19. Одним из препаратов на основе дексаметазона является
Глюкокортикоиды и вирусная пневмония
Использование глюкокортикоидов в лечении пациентов в с легочными инфекциями изучалось и ранее. Было показано, что у пациентов с с пневмонией и гипоксимией, вызванной Pneumocystis jiroveci,i терапия преднизолоном снижала риск смерти [2]. Но в лечении вирусных пневмоний ГКС не используются. [3]
Во время предыдущих вспышек новых коронавирусных инфекций, таких как MERS (ближневосточный респираторный синдром, вызываемый вирусом MERS-CoV) и SARS (тяжелый острый респираторный синдром, вызываемый вирусом SARS-CoV) использование глюкокортикоидов было связано с задержкой элиминации вирусов. [4,5]
У пациентов с тяжелой формой гриппозной пневмонии терапия кортикостероидами приводила к ухудшению клинических исходов, включая вторичную бактериальную инфекцию и смерть. [6]
Глюкокортикостероиды и ОРДС
Терапия глюкокортикостероидами изучалась в лечении пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). Результаты такого лечения можно оценить как противоречивые. [7-9]
Мета-анализ семи рандомизированных исследований, в которых оценивалась эффективность глюкокортикостероидов у 851 пациента с ОРДС продемонстрировал, что в сравнении с плацебо терапия кортикостероидами снижается риск общей смертности (отношение рисков 0,75; 95% ДИ 0,59–0,95) и продолжительность искусственной вентиляции легких (средняя разница -4,93 дня; 95% ДИ, от -7,81 до -2,06 дня) [8-16]
Дексаметазон имеет дополнительные преимущества, которые включают (но не ограничиваются): значительную доступностью препарата, наличие форм для перорального приема, лекарственных средств для инъекций и инфузий. В широкоизвестном исследовании RECOVERY препараты дексаметазона вводились либо перорально, либо внутривенно. Препарат дексаметазона Мегадексан представлен в таблетированной форме в дозировке включая 10 мг.
Дексаметазон и COVID-19. Эффективность лечения
Рекомендации по использованию кортикостероидов в лечении COVID-19 у госпитализированных пациентов в значительной степени основаны на данных исследования RECOVERY, проведенного в 2020 году в Великобритании Национальной службой здравоохранения.
В этом крупном многоцентровом исследовании приняло участие 6425 пациентов. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:2. 4321 получали стандартную терапию, а 2104 пациентов в дополнении к стандартной терапии получали 6 мг дексаметазона перорально или внутривенно.
Первичной конечной точкой являлась оценка смертности на 28 день после рандомизации. Оценка проводилась для пяти подгрупп. Смертность была ниже в группе дексаметазона (умерло 482 пациента или 22,9% в группе дексаметазона и 1110 пациентов 25,7% в контрольной группе) [17].
Снижение смертности в группе вмешательства отмечалось в том числе у пациентов, которым требовалась искусственная вентиляция легких или тем, кому требовалась кислородная поддержка.
В подгруппе пациентов, которым кислородная поддержка не требовалась, никаких преимуществ применения дексаметазона выявлено не было. Более того, имелись данные о возможном вреде, но они не были статистически значимыми.
По всей видимости, наибольшую пользу от дексаметазона получали пациенты с продолжительностью болезни более семи дней и в возрасте младше 70 лет. [17,18]
Данные рандомизированных исследований в целом подтверждают роль глюкокортикостероидов в лечении тяжелых форм COVID-19 [19-22]
В мета-анализе семи исследований, в которых участвовали 1703 пациента с тяжелой формой COVID-19, глюкокортикоиды снижали 28-дневную смертность по сравнению со стандартной терапией или плацебо (32 против 40 процентов, отношение шансов [ОШ] 0,66, 95% ДИ 0,53-0,82. ) и не были связаны с повышенным риском серьезных нежелательных явлений [19]
В другом систематическом обзоре и мета-анализе рандомизированных исследований, которые оценивали вмешательства при COVID-19 и были доступны до середины августа 2020 года, глюкокортикоиды были единственным вмешательством, для которого была по крайней мере умеренная уверенность в снижении смертности (OR 0,87, 95 % ДИ 0,77–0,98) или риск ИВЛ (ОШ 0,74, 95% ДИ 0,58–0,92) по сравнению со стандартным лечением. [20]
Кортикостероиды подтвердили свою эффективность не только в сочетании со стандартной терапией, но и в лечении COVID-19 совместно с такими препаратами, как тоцилизумаб [16, 23] и барицитиниб [24]
Дексаметазон в лечении COVID-19. Эффективные дозы
Оптимальная доза дексаметазона на сегодняшний день неизвестна. В упомянутом выше исследовании RECOVERY использовалась доза 6 мг перорально или внутривенно.
В рандомизированном исследовании из Европы и Индии, в котором участвовало около 1000 взрослых с COVID-19, с потребностью не менее чем 10 л кислородной поддержки или в искусственной вентиляции легких, применялся дексаметазон в дозе 12 мг. В результате этих исследований было заявлено о более низкой 28 дневной смертности, однако результаты были статистически незначимы.
Основной рекомендацией на сегодняшний день является применение дексаметазона у пациентов с тяжелой формой COVID-19 в дозе 6 мг перорально, внутримышечно или внутривенно в течение 10 дней или до выписки, в зависимости от того, какое из этих событий наступит раньше.
Не рекомендуется использовать дексаметазон (или другие глюкокортикоиды) для профилактики или лечения COVID-19 от легкой до средней степени тяжести (т.е. пациентам, которым не требуется кислород).
Системные кортикостероиды в отсутствии дексаметазона
Если дексаметазон недоступен, можно использовать альтернативные глюкокортикоиды, например, преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон.
Важнейшей характеристикой дексаметазона является его доступность. Характеристика, которую трудно переоценить в условиях пандемии. Дополнительную уверенность в фактически гарантированной доступности дексаметазона в РФ обеспечивает нахождение препарата Мегадексан в Государственном реестре Жизненно Необходимых и Важнейших Лекарственных препаратов (ЖНВЛП)
Эквивалентные дозы этих препаратов в пересчете на рекомендованную дозу дексаметазона составляют [24]:
- Преднизолон 40 мг
- Метилпреднизолон 32 мг
- Гидрокортизон 160 мг
Период полувыведения, продолжительность действия и частота приема варьируют в зависимости от вида кортикостероидов.
Кортикостероид длительного действия дексаметазон - период полувыведения от 36 до 72 часов, применять один раз в день.
Кортикостероиды средней продолжительности действия: преднизолон и метилпреднизолон; период полувыведения от 12 до 36 часов, применять один раз в день или в два приема ежедневно.
Кортикостероиды короткого действия: гидрокортизон; период полувыведения от 8 до 12 часов, вводить в два-четыре приема в день.
В отличие от других кортикостероидов, ранее изученных у пациентов с ОРДС, дексаметазон не обладает минералокортикоидной активностью и, таким образом, оказывает минимальное влияние на баланс натрия и объем жидкости [11].
Дексаметазон. Побочные эффекты, лекарственные взаимодействия, контроль за пациентами
Использование системных кортикостероидов может увеличить риск оппортунистических грибковых инфекций (например, мукормикоза, аспергиллеза) и реактивации латентных инфекций (например, вируса гепатита B, герпесвирусных инфекций, стронгилоидоза, туберкулеза). [26-30]
Врачам следует проявлять настороженность в отношении пациентов с COVID-19, получающих дексаметазон, из-за рисков таких побочных эффектов как гипергликемия, вторичные инфекции, психические расстройства, аваскулярный некроз.
Комбинация системных кортикостероидов с другими иммунодепрессантами, такими как тоцилизумаб или барицитиниб, теоретически может увеличить риск вторичных инфекций. Однако до настоящего времени о таком взаимном усилении побочных эффектов в клинических исследованиях не сообщалось.
Дексаметазон является умеренным индуктором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Таким образом, он может снизить концентрацию и потенциальную эффективность сопутствующих лекарственных средств, которые являются субстратами CYP3A4. Врачам следует пересмотреть схему приема лекарств пациента, чтобы учесть возможные взаимодействия.
