Младенческие гемангиомы. Клинический случай для повышения безопасности

Тем не менее, фармакокинетика и безопасность надолола у детей до конца не изучены, что потенциально делает эту терапию опасной. Токсическое действие антагонистов бета-адренорецепторов вызывает брадикардию, артериальную гипотензию, гипогликемию и даже смерть. 

Мы описываем клинический случай 10-недельной девочки, которая начала получать надолол для лечения младенческой гемангиомы, умерла 7 недель спустя и у нее посмертно был обнаружен повышенный уровень надолола в крови, составляющий 0,94 мг/л. У ребенка не было стула в течение 10 дней до смерти, что, как мы предполагаем, способствовало развитию токсичности надолола. Фармакокинетические исследования показывают, что значительная часть надолола после перорального приема либо остается в кале без изменений, либо выделяется в кал через желчевыводящую систему, что обеспечивает продолжение всасывания с течением времени у детей с редким стулом. 

Пропранолол может быть в целом более безопасным видом терапии. Он не только имеет более короткий период полувыведения, но и метаболизируется в печени и выводится почками, что позволяет уменьшить накопление препарата у здоровых детей с различной частотой дефекации. Мы предлагаем педиатрам объяснять родителям необходимость внимательно следить за стулом своих детей, если для терапии был выбран надолол, и рекомендовать раннее вмешательство в случае уменьшения частоты дефекации. Такое вмешательство может значительно повысить безопасность надолола в этой чувствительной популяции пациентов.

Ранее бета-адреноблокаторы были описаны как эффективные препараты для лечения пациентов с осложненной младенческой гемангиомой (МГ). [1] В настоящее время пропранолол одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США для лечения младенческих гемангиом, и его безопасность подробно описана. [2] Однако короткий период полувыведения пропранолола, мембраностабилизирующие эффекты и способность легко проникать через гематоэнцефалический барьер делают его неудобным для применения и предрасполагают к развитию побочных эффектов у детей, например, нарушений сна. [3,4] 

Надолол, неселективный антагонист бета-адренорецепторов с более продолжительным период полувыведения, чем у пропранолола, был предложен в качестве альтернативной терапии МГ. Небольшие исследования показали, что он эффективен при лечении младенческих гемангиом. [1,4] Эти небольшие исследования показали, что надолол хорошо переносится, но фармакокинетика надолола у младенцев до конца не изучена. Это может привести к негативным последствиям, если врачи не уверены, как правильно наблюдать за детьми, получающими терапию надололом. 

Здесь мы представляем описание летального исхода у 4-месячной девочки, получавшей надолол для лечения младенческих гемангиом, у которой после смерти был обнаружен повышенный уровень надолола. Кроме того, мы предполагаем, что ее смерть можно было предотвратить, если бы в качестве первой линии терапии младенческих гемангиом использовался пропранолол. Если необходимо использовать надолол, когда терапия первой линии плохо переносится, мы предполагаем, что наблюдение за частотой дефекации у младенцев может повысить безопасность этой терапии, учитывая обсуждавшуюся фармакокинетику надолола.

Клинический случай лечения младенческой гемангиомы надололом  

Ранее здоровая 17-недельная девочка европеоидной расы умерла во время терапии надололом, назначенной по поводу МГ лица (рис. 1). Ее лечение проводил сертифицированный детский дерматологом. Она начала получать надолол в возрасте 10 недель. 

Первоначальная доза составляла 0,25 мг/кг в сутки, разделенная на два приема (2 раза в сутки), и удваивалась каждые 4 дня до дозы 2,0 мг/кг в сутки, в два приема (2 раза в сутки). Девочка хорошо переносила корректировку дозы, и через 1 месяц ее доза была увеличена до 5,5 мг два раза в сутки. Аптечные записи показывают, что лекарство было приготовлено правильно. 

 
Девочка находилась исключительно на грудном вскармливании. За два дня до смерти она начала проявлять меньший интерес к кормлению, что характеризовалось уменьшением продолжительности каждого кормления. Мать решила не давать ребенку последние 3 запланированные дозы надолола из-за уменьшения потребления молока. Также у девочки изменился привычный характер дефекации.

РИСУНОК 1. Десятинедельная девочка с младенческой гемангиомой лица на момент начала терапии надололом.

У ребенка не было стула в течение 10 дней до смерти. Ее мать сообщила, что в остальном девочка чувствовала себя хорошо и не проявляла беспокойства или признаков дискомфорта. Вечером в день смерти было отмечено, что во второй половине дня ребенок был более сонным, чем обычно. Ее покормили в 18:30 и вскоре после этого уложили спать. 

В 22:30 мать обнаружила девочка лежащей в своей люльке с периоральным цианозом. Кожа ребенка была холодной на ощупь, и мать не смогла ее разбудить. Явной внешней обструкции дыхательных путей не было. Немедленно была начата сердечно-легочная реанимация (СЛР) и вызвана неотложная помощь. Полиция прибыла через 11 минут после вызова службы неотложной помощи и отвезла мать и ребенка в больницу с продолжением СЛР в пути. 

Младенец прибыл в отделение неотложной помощи через 3 минуты с расширенными и не реагирующими на свет зрачками без сердечной деятельности. СЛР продолжали в течение 9 минут, и после этого была констатирована смерть в возрасте 17 недель. 

 
Посмертное обследование показало нормально развитую девочку, хорошо упитанную и без признаков обезвоживания. Рост был в пределах нормы для ее возраста. Не было обнаружено никаких признаков жестокого обращения или умышленных травм, равно как и никаких врожденных пороков развития или потенциально летальных естественных заболеваний. Обследование костей, гистологические исследования, а также метаболические анализы до и после смерти также были в пределах нормы. 

Первоначальная токсикологическая оценка крови из полостей сердца на распространенные наркотики, ацетаминофен и салицилаты дала отрицательные результаты. Концентрация надолола в крови из полостей сердца составляла 0,94 мг/л (диапазон погрешности 0,58-1,30 мг/л). Непосредственная причина смерти была признана не установленной. График развития событий представлен на рис. 2.

РИСУНОК 2. График жизни ребенка и дозировка надолола.

Обсуждение    

Насколько нам известно, это первый зарегистрированный случай смерти, связанной с терапией младенческой гемангиомы надололом. 

Точная фармакокинетика надолола у младенцев не известна. Согласно информации о препарате, время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови составляет от 3 до 4 часов, биодоступность достигает 30%, степень связывания с белками крови - 30%, период полувыведения составляет от 20 до 24 часов.5 Надолол плохо метаболизируется в организме человека и выводится в неизмененном виде. Примерно 20% надолола выводится через почки, а 70% - через желудочно-кишечный тракт. 

 
Оригинальные фармакокинетические исследования с использованием меченного радиоактивным изотопом надолола подтверждают информацию о препарате, демонстрируя, что менее одной трети пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. [6,7] Это означает, что более двух третей полученной дозы выводится с калом. Даже когда надолол вводили внутривенно, исследование показало, что примерно одна треть введенной дозы выводилась с калом. [6] 

Выведение надолола с калом и его кишечная циркуляция (повторное всасывание из кишечника) дополнительно описаны du Souich et al. [8] Здоровым добровольцам перорально назначали дозу надолола, и после достижения ожидаемого полного всасывания давали активированный уголь. Активированный уголь увеличивал общую степень выведение надолола. Предположенный механизм заключается в прерывании энтерогепатической циркуляции, что опять же указывает на выведение с калом как на основной путь элиминации. 

 
Поскольку надолол выводится главным образом с калом, любой процесс, который замедляет пассаж содержимого по желудочно-кишечному тракту, увеличивает время энтерогепатической рециркуляции надолола. У описываемого нами младенца не было дефекаций в течение 10 дней до смерти. Возможно, что уменьшение количества дефекаций затруднило способность организма своевременно выводить надолол, увеличило энтерогепатическую рециркуляцию и, следовательно, привело к достижению сверхтерапевтической концентрации в крови в полостях сердца. 

 
Часто цитируемое фармакокинетическое исследование у детей, проведенное Mehta et al, [9] используется для обоснования назначения надолола два раза в сутки, поскольку оно показывает, что длительный период полувыведения надолола сокращается у пациентов в возрасте младше 22 месяцев. 

У детей старше 22 месяцев период полувыведения был почти таким же, как и у взрослых. У одного трехмесячного ребенка надолол быстро распределялся во всех тканях. Напротив, все остальные 5 пациентов в возрасте от 5 месяцев до 14 лет имели более медленное перераспределение. Это исследование, хотя и небольшое, предполагает, что фармакокинетика надолола в раннем младенческом возрасте непредсказуема, что затрудняет расчет подходящих доз для врачей. Это касается препарата с узким терапевтическим диапазоном. Необходимы дополнительные фармакокинетические исследования у детей раннего младенческого возраста и более старших детей, чтобы разработать наиболее безопасную стратегию дозирования для этой популяции. 

 
Фармакокинетика надолола значительно отличается от фармакокинетики пропранолола, одобренного Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США золотого стандарта терапии. После приема внутрь пропранолол всасывается практически полностью, а затем происходит интенсивный метаболизм при первом прохождении через печень, при этом в системный кровоток попадает ~25% принятой дозы. [10] Время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови составляет от 1 до 4 часов, и пропранолол на 90% связан с белками сыворотки. 

Метаболиты пропранолола в основном выводятся почками с периодом полувыведения от 3 до 6 часов. [10] Напротив, выведение надолола в основном с калом и его длительный период полувыведения приводят к риску накопления препарата за счет усиленной энтерогепатической рециркуляции, что может увеличивать токсичность при замедлении пассажа содержимого по желудочно-кишечному тракту (например, при запоре). Следовательно, у здоровых младенцев с нормальной функцией печени и почек, у которых характер стула или время пассажа содержимого по желудочно-кишечному тракту могут изменяться, пропранолол может быть более безопасным выбором. 

 
При назначении надолола детям были описаны многочисленные осложнения, хотя и в редких случаях. Надолол был связан с гипогликемией в терапевтических дозировках у детей. [11] Он также характеризовался уменьшением числа кормлений, брадикардией, похолоданием конечностей, желудочно-кишечными симптомами и появлением сухих хрипов в легких. [1,3,12] В одной группе пациентов двум пациентам, получавшим надолол для лечения младенческих гемангиом, потребовалось прекратить терапию из-за нежелательных явлений. [1] Одним из них был трехмесячный ребенок, получавший дозу 1 мг/кг в сутки, у которого развилась вялость и сонливость с похолоданием рук и ног. 

Эти нежелательные явления похожи на побочные эффекты пропранолола - оба препарата являются антагонистами бета-адренорецепторов. Крупное французское общенациональное наблюдательное когортное исследование перорального применения пропранолола для лечения младенческих гемангиом у детей в возрасте до 3 лет также подтвердило профиль безопасности пропранолола. [2] В настоящее время крупных исследований безопасности для надолола нет. В отличие от надолола, пропранолол проникает через гематоэнцефалический барьер и обладает мембраностабилизирующим действием. 

Многие исследователи выдвинули гипотезу, что при терапии надололом у младенцев будет меньше психоневрологических эффектов (нарушения сна), в отличие от пропранолола, хотя это не было должным образом изучено. [4] 

 
У нашей пациентки концентрация надолола в сердечной крови составила 0,94 мг/л. Для сравнения: в предыдущем исследовании у 7 взрослых с легкой артериальной гипертензией, получавших 80 мг надолола ежедневно в течение 13 дней, концентрация надолола в сыворотке крови составляла 0,077 ± 0,007 мг/л.13 монографии надолола указано, что средняя минимальная концентрация в сыворотке крови в равновесном состоянии для максимальной суточной дозы 240 мг у взрослых составляет 0,131 мг/л. [5] Посмертная концентрация надолола в крови из полостей сердца у этого ребенка была повышенной по сравнению с концентрацией в плазме крови у взрослых пациентов, принимающих терапевтические дозы. 

 
Однако токсические или смертельные концентрации в сердечной крови не определены. Ранее был описан клинический случай 61-летнего мужчины, у которого была брадикардия, артериальная гипотензия и почечная недостаточность, и обнаружена повышенная концентрацию надолола в плазме крови, составлявшая 1,3 мг/л.14 У 57-летней женщины, который совершила преднамеренную передозировку надолола и была госпитализирована с брадикардией и артериальной гипотензией, для лечения которых потребовался глюкагон и несколько вазопрессоров, уровень надолола в плазме крови составил 0,386 мкг/л. [15]    

Концентрацию надолола в сердечной крови у описанного нами ребенка сложно интерпретировать. Концентрация препарата в сердце может быть выше, чем в периферической крови. Посмертное перераспределение надолола недостаточно хорошо изучено, а уровни препарата в сыворотке крови, связанные с летальностью и токсичностью у маленьких детей, ранее не были опубликованы. 

Выводы    

Показано, что надолол эффективен для лечения младенческих гемангиом. Тем не менее, о его фармакокинетике и безопасности у детей недостаточно данных. Исходя из того, что мы знаем о фармакокинетике надолола на основании самых подробных имеющихся исследованиях, можно предположить, что у этого ребенка произошло накопление препарата из-за невозможности его выведения с калом. Мы предлагаем продолжать назначать пропранолол в качестве первой линии терапии, учитывая его благоприятную фармакокинетику, пока безопасность надолола не будет лучше изучена. Если пропранолол плохо переносится, мы предлагаем объяснять родителям с младенцами, которым назначена терапия надололом, важность контролировать частоту дефекации у ребенка. Это простое действие может значительно повысить безопасность надолола в данной чувствительной популяции пациентов.

СОКРАЩЕНИЯ
СЛР: сердечно-легочная реанимация
МГ: младенческая гемангиома